ナ・リーグが創立された1876年にセントルイスに誕生した。当時の愛称は「ブラウンストッキングス」。82年にアメリカン・アソシエーション創立と同時に加盟したが、92年にアメリカン・アソシエーションの消滅に伴ってナ・リーグに加盟。
1926年には2度の三冠王に輝いたロジャース・ホーンスビー監督兼二塁手のもとで初のワールドシリーズ優勝を飾ると、「ガスハウス・ギャング」の異名を取った30年代には、3度のリーグ優勝と2度の世界一に輝いた。
40年代には、「ザ・マン」の愛称で知られるスタン・ミュージアル外野手を中心に3度のワールドシリーズ制覇を達成。
60年代もボブ・ギブソン投手、ルー・ブロック、カート・フラッド両外野手らの活躍もあって2度頂点を極めた。
82年には「オズの魔法使い」オジー・スミス遊撃手、ブルース・スーター投手の2人の殿堂入り選手を擁して9度目のシリーズ制覇。
98年にはマーク・マグワイア一塁手がメジャー新記録の年間70本塁打を放って話題を集めると、2000年以降は現役最強バッターと評されるアルバート・プホルズ一塁手、「マイク・シュミット二世」スコット・ローレン三塁手らの活躍もあり、名将トニー・ラルーサ監督の指揮でプレイオフ出場6回と、名声を高めている。
そして2006年、02年に加入した田口壮外野手らの活躍でナ・リーグ所属球団として初めてとなる10度目のワールドチャンピオンに輝いた。
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